Una volta che ho aperto una finestra di pop-up, posso cambiare il contenuto della pagina principale?

Si. Devi interfacciarti alla pagina principale con window.opener.
Ad esempio al click su un link della pop-up puoi far cambiare la pagina principale:

<a href=”javascript:void(0)” onclick=”window.opener.replace(‘http://www.html.it’)”>visita HTML.it</a>